产前遗传学诊断SERAC1基因变异致ME

本文引用格式：徐素华，杨琳，彭小敏,等.SERAC1基因变异致MEGDHEL综合征一例报告并文献复习[J].中华围产医学杂志,,24(6):-.DOI：10./cma.j.cn--

徐素华1　杨琳2　彭小敏2　王慧君2　吴冰冰2　周文浩2　程国强11医院新生儿科，上海　；2医院儿童发育与疾病转化医学研究中心上海市出生缺陷防治重点实验室　通信作者：程国强，Email：gqcheng_cm

fudan.edu.cn，-MEGDHEL综合征（3-methylglutaconicaciduria,dystonia–deafness,hepatopathy,encephalopathy,Leigh-likesyndrome；在线人类孟德尔遗传编号）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由SERAC1基因变异所致，发病率尚不清楚，预后极差[1]。目前对于该病的研究不多，大多限于病例报道。现回顾性总结1例MEGDHEL综合征患儿的临床和分子生物学特征，并通过文献复习，分析和总结国内外已报道的MEGDHEL综合征的病例特点。一、资料与方法

1.病例：回顾性收集1例年8月转诊至医院并诊断为MEGDHEL综合征新生儿的病例资料。

2.文献复习：因该病在年后报道逐渐增多，故检索PubMed、中国知网和万方数据库年1月至年7月的文献。PubMed数据库的英文检索式为“SERAC1”，中国知网和万方数据库的中文检索式为“SERAC1ORMEGDELORMEGDHEL”，采用自由途径进行检索，筛选出关于MEGDHEL综合征的文献，排除综述类文献以及重复报道病例。

3.统计学分析：采用描述性统计分析。

二、结果

1.本例患儿：男，2d，因“血乳酸高2d”于年8月转入本院。患儿系第1胎第1产，足月经阴道分娩娩出，出生体重g，否认产伤、窒息史。生后注射维生素K1。父母否认近亲婚配及家族遗传病史。患儿生后12h出现呼吸呻吟。查血气：pH7.15，乳酸＞15mmol/L；凝血功能：凝血酶原时间44.6s，活化部分凝血活酶时间.4s，凝血酶时间29.4s。诊断新生儿肺炎、新生儿出血病、新生儿高乳酸血症。予以多次纠酸治疗，血乳酸仍高，故转入本院。

入院体格检查：反应欠佳，呼吸稍急促。皮肤轻度黄染，背部及大腿外侧可见散在出血点，左侧腹股沟及右侧腕部可见瘀斑。前囟平软，双肺呼吸音粗，未闻及啰音。四肢肌张力可，原始反射可引出。血气：pH7.，乳酸10.6mmol/L；血生化：丙氨酸转氨酶27U/L，天冬氨酸转氨酶46U/L，总胆红素μmol/L，直接胆红素26.2μmol/L，血氨μumol/L；凝血功能：活化部分凝血活酶时间92.2s，凝血酶原时间34.2s，凝血酶时间24.4s，D-二聚体1.25mg/L，纤维蛋白原0.60g/L；血常规、血糖、血脂、病原学等检查均未见明显异常。心脏超声检查示卵圆孔未闭；胸腹部正位X射线检查、头颅B超（生后3d）、视频脑电图（生后11d）均未见明显异常；头颅MRI平扫（生后10d）示双侧苍白球高信号（图1）。血串联质谱检测（生后3d）：丙氨酸、酪氨酸和脯氨酸显著升高；复查（生后13d）未见明显异常。尿气相色谱-质谱检测（生后3d）示4-羟基苯乳酸、４-羟基苯丙酮酸和４-羟基苯乙酸明显升高，α-酮戊二酸轻度升高；生后9d复查：α-酮戊二酸、4-羟基苯乳酸和４-羟基苯丙酮酸明显升高。

经患儿父母知情同意后，取患儿外周血2ml，行新生儿panel检测[2]，并结合Sanger测序验证。发现患儿SERAC1基因（NM_）存在c.CT(p.Arg*)纯合变异，c.CT导致蛋白质在位翻译提前终止，患儿父母均为杂合携带者（图2）。查阅人类基因突变数据库，诊断MEGDHEL综合征。入院后予以禁食，静脉营养支持（暂停氨基酸、脂肪乳输注），抗生素预防感染，输注血浆、冷沉淀等治疗后，复查血乳酸、凝血功能、血氨逐渐恢复正常，逐步开奶，喂养耐受。生后68h呕血1次（1ml），予留置胃管、洗胃，引流出暗红色液体10ml。住院17d出院。基因诊断明确后，予以口服左卡尼汀溶液、复方甘草酸苷片、B族维生素（维生素B1、B2、B6）、辅酶Q10治疗及康复训练。

出院后多次随访血生化及血气均提示丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血氨、血乳酸轻度升高；随访血液氨基酸及脂酰肉碱谱、尿液有机酸未见明显异常。1月龄听力筛查未通过，全身运动评估提示单调性。3月龄复查头颅MRI正常；5月龄完善双耳CT平扫结果正常；脑干听觉诱发电位检查显示中重度听力下降。9月龄出现四肢肌张力减低，独坐不稳，体格发育迟缓；眼科检查发现斜视、屈光不正。1岁6月龄外院行头颅MRI示小脑延髓池及枕大池扩大（无法提供具体影像学图片）。随访至3岁11月龄，患儿表现为肢体痉挛（上肢为主）、肌张力障碍，助听器辅助听力但仍不会说话，反复流涎。

2.文献资料：共纳入23篇文献，其中英文文献19篇[2-20]，中文文献4篇[21-24]，共87例病例。

3.88例病例的临床特征及遗传学特点：合并本例患儿后共88例病例，来自76个家系，62.5%（45/72）的父母为近亲婚配，其余4个家系中父母近亲婚配情况不明，临床资料见表1。

88例病例中，66例为纯合变异，22例为复合杂合变异。共涉及57种不同的变异（表2），包含移码变异24种，错义变异13种，无义变异10种，剪接变异7种（其中典型剪接变异3种），整码变异2种，多个外显子缺失1种。其中有5个变异位点比较多见，分别为c._+10delinsACCAACAGG、c.CT、c.+1GC、c.CT(p.Arg68*)和c.GC(p.SerThr)，分别来自14、8、6、4、4个家系。三、讨论

MEGDHEL综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由位于染色体6q25.3的SERAC1基因变异所致。SERAC1基因编码具有丝氨酸内酯酶结构域的蛋白质，属于三磷酸甘油醛脱氢酶启动子样蛋白结构域家族，定位于磷脂交换所必需的线粒体相关膜部分的线粒体与内质网界面，被认为是双磷脂酰甘油重塑的关键。而双磷脂酰甘油重塑对线粒体功能和细胞内胆固醇运输都是必不可少的[1]。因MEGDHEL综合征患者的肝脏、肌肉病理学改变及氧化磷酸化检测结果均缺乏特异性，故将MEGDHEL综合征主要归类为伴有继发性线粒体功能障碍的磷脂生物合成缺陷疾病[12,25]。

1.MEGDHEL综合征遗传学特点及发病率：MEGDHEL综合征作为一类新发现且快速增长的影响复杂脂质生物合成和重塑的标志性疾病之一，于年首次报道[26]，国内报道始于年[22]，但目前发病率尚不明确。有研究根据正常人群中有害SERAC1等位基因的流行情况（外显子组整合数据库[27]），估计全世界每年将有大约27例该病患儿出生，而近9年国内外报道的病例不足90例[12]。本研究检索文献加本例患儿共88例病例，涉及57种不同变异位点，序列变异分布于整个基因，而c._+10delinsACCAACAGG在14个不同的家系中被检测到，提示该位点可能为热点变异。其中导致更多功能损害的严重变异类型（移码变异、无义变异、剪接位点变异）与错义变异比例为41∶13，表明大多数错义变异是无害的，提示可能许多临床表型较轻的病例未能及时诊断[12]。

2.MEGDHEL综合征主要临床特征：目前研究发现，MEGDHEL综合征患者在临床表现与病程进展过程中表现出明显的同质性[12]。患者常在新生儿期即出现症状，以疑似新生儿败血症、严重且可逆的肝功能异常、低血糖为主，但缺乏特异性。随后患儿神经系统病变常遵循一种特定的模式：婴儿中后期开始出现运动发育迟缓和肌张力减退，幼儿期逐渐出现退行性病变—肢体渐进性痉挛及肌张力障碍。患儿通常会错过运动发育的里程碑，如婴儿期学习独坐和走路，并表现出随后的幼儿早期运动和认知退化。典型患儿还可表现为口咽运动障碍、舌头反复突出、吞咽困难、流涎。随着病情的进展，部分患儿可出现脊柱侧弯、髋关节脱位及癫痫等症状。相较于典型的婴儿期表型，部分于青少年期甚至成年期发病的非典型MEGDHEL综合征患者，全身性肌张力障碍可能是其主要表现[13]。

感音性耳聋是该病的另一大特征，多在婴幼儿期逐渐出现[12]。部分患者可完全缺乏语言能力，即使安装助听器及耳蜗植入也不能有效改善交流能力。本例患儿因感音性耳聋而给予助听器，但患儿对外界声音等刺激的反应未有显著改善。除此以外，部分患者存在视力受损，主要表现为视神经萎缩，原因可能与线粒体功能障碍，损害了轴突运输和导致轴突变性有关。

除了感觉器官以外，肝脏受累也是该病的一大特征[3,12]。在新生儿期更易出现严重肝功能异常，甚至肝衰竭。而新生儿后期，特别是1岁以内，患儿常因出现一过性胆汁淤积和黄疸而受到重视。患者成纤维细胞的Filipin染色结果异常，提示MEGDHEL综合征时胆固醇转运紊乱，可能是新生儿肝脏受累的基础之一。部分患者在病程中还可出现肝脏肿大及凝血功能异常，但极少有出血症状。本例患儿在新生儿期因凝血功能异常而出现上消化道和皮下出血，经对症治疗后好转。目前尚无证据提示MEGDHEL综合征累及其他器官系统。虽然少部分患者累及肾小管，但多出现在新生儿期且为一过性[4]。

3.MEGDHEL综合征代谢异常标记物：虽然MEGDHEL综合征临床进展具有明显同质性，但与大多数遗传代谢病相似，在疾病早期临床表现缺乏特异性，因此还需进一步通过辅助检查协助诊治。MEGDHEL综合征因继发线粒体功能障碍，多数患者可出现高乳酸血症，本例患儿即以“新生儿高乳酸血症”起病，后期随访多次复查血乳酸仍有轻度升高。除此以外，应尽早通过尿气相色谱-质谱仪进行尿液有机酸检测，明确尿液中有无3-甲基戊烯二酸（3-methylglutaconicaciduria,3-MGA）。3-MGA尿是线粒体功能障碍的标记物[25]，是一类罕见但报道数量不断增长的涉及磷脂重构缺陷或线粒体膜相关疾病导致的遗传代谢病的特征[28]。故值得注意的是，MEGDHEL综合征患者尿中3-MGA水平波动较大，虽然绝大多数患者均可检测到3-MGA水平的升高，但检测结果阴性也不能排除MEGDHEL综合征的可能。因为本例患儿检测结果即为阴性，既往文献也有过1例类似报道[12]，而且部分患者尿3-MGA检测结果也仅提示轻度升高[13,15]。

4.MEGDHEL综合征的影像学表现：除了尿中3-MGA升高外，头颅MRI异常也为诊断该疾病提供了另一条重要线索，绝大多数患者均呈现出“Leigh样脑病”的双侧基底节区病变，随着疾病进展，头颅MRI似乎呈现阶段性改变[12,29]：第一阶段表现为苍白球异常信号改变；第二阶段壳核和尾状核出现肿胀，而在背壳核内有一区域因没有出现任何信号改变，好似一只眼睛，故称为“壳核眼”；第三阶段，“壳核眼”逐渐减少，反映进行性基底节功能障碍；第四阶段，以基底核进行性萎缩为特征[29]。MRI的特征性表现有助于鉴别MEGDHEL综合征与其他线粒体疾病。研究发现，在生后第一年出现第一阶段神经影像学改变后，影像学异常呈快速进展的过程[29]。大多数患者在3岁时表现为基底神经节终末期。这与12~18月龄出现肌张力障碍、发育迟缓等临床病程相对应。本例患儿生后10d头颅MRI平扫提示双侧苍白球异常信号，3月龄随访头颅MRI平扫未见明显异常，此时患儿尚未出现明显神经系统受累表现。1岁6月龄外院头颅MRI检查提示小脑延髓池和枕大池扩大，未出现上述典型影像学改变。因缺乏后期影像学随访资料，且因不同患儿疾病进展具有异质性，提示定期随访头颅影像学具有重要意义。临床表现、代谢产物检测及影像学检查为临床诊断提供线索，确诊需要完善基因检测。

5.MEGDHEL综合征的诊疗方案及预后：MEGDHEL综合征存在发育不良、喂养问题及严重的智力损害，预后极差。即便如此，大多数患者能活到成年，最后主要死于呼吸道感染[12]。MEGDHEL综合征目前尚无有效治疗方法，以对症治疗及适当的支持性护理为主。口服巴氯芬能有效改善部分患儿的痉挛状态；流涎经外科手术或口服阿托品眼药水可得到较好控制；对于伴有癫痫的患者，常规止惊效果尚可[12,30]。部分患者接受“复合维生素鸡尾酒疗法”，例如辅酶Q10、核黄素和生物素等，并根据患儿病情予以药物组合及剂量的调整，但疗效有待确定。本例患儿确诊后给予“复合维生素鸡尾酒疗法”，体内代谢水平维持尚可，但依旧无法阻止疾病的进展。

6.总结：虽然MEGDHEL综合征临床表型同质性较高，大多数患者于新生儿期即起病，但因缺乏特异性，难以及时诊断，往往出现运动发育落后等明显症状后才被发现。提示对于新生儿期出现严重且可逆性肝功能异常、反复低血糖等异常，婴幼儿期逐渐出现感音性耳聋、肌张力障碍，头颅MRI提示双侧基底节受损时，都应及时进行尿有机酸检测和基因检测，有助于该病的及时诊断。鉴于该病的进展性和致命性，及时诊断是向患者家属提供咨询和制订治疗决策的关键。

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