儿童先天性高胰岛素血症新药的早期承诺

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新数据表明，一种研究性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）拮抗剂exendin-（9-9）可预防先天性高胰岛素血症患儿的空腹和蛋白质诱导的?低血糖。开放标签交叉2期试验的结果最近由宾夕法尼亚大学费城分校的生物统计学家DarkoStefanovski博士及其同事在线发表在《糖尿病护理》（DiabetesCare）杂志上。

先天性高胰岛素血症是一种罕见的疾病，美国活产婴儿的患病率为1/~1/，先?天性高胰岛素血症是由几种不同的基因突变引起的。“婴儿在出生后不久就被诊断出来，因为他们患有严重的低血糖症，需要高葡萄糖输注率来维持正常的葡萄糖水平，”资深作者DivaD.DeLeón医学博士说。

如果不进行治疗，这些儿童将出现严重的脑损伤。

“这些孩子在大脑以如此快的速度生长和发育的时期暴露于低血糖，因此大约50%的人有发育迟缓。即使在今天，就我们所知，就是这频率，“医院（CHOP）内分泌和糖尿病科主任兼先天性高胰岛素血症中心主任DeLeón说。

"对于最严重的高胰岛素血症类型来说，存在非常高的未被满足的需求”

最常见和最严重的先天性高胰岛素血症形式是由于编码β细胞KATP通道亚基的两个基因的失活突变，导致胰岛素分泌失调。

二氮嗪是一种KATP通道激动剂，在某些类型的高胰岛素血症中抑制胰岛素释放，但在大多数具有这两种特定KATP通道突变的患者中不起作用。然而，在对二氮嗪无反应的患者中，约有一半患有影响胰腺一小部分的局灶性疾病，手术切除该区域通常是可以治愈的。其余弥漫性高胰岛素血症患者“是最严重和最难治疗的群体”。DeLeón说，生长抑素类似物有时被用作二线治疗，但其有效性有限，并且具有显著的副作用，特别是在新生儿中。

“因此，我们最终为这些孩子所做的往往是切除98%的胰腺，这是一种几乎全胰腺切除术，因为这是充分控制低血糖的唯一方法，这样这些婴儿就可以出院回家。即便如此，大约一半的人继续患有低血糖症，“她指出，并补充说糖尿病和胰腺功能不全通常在大约十年后发展。

“因此，我们基本上是将一种很难管理的疾病换成另一种更容易管理但具有长期后果的疾病。对于更有效的治疗，这确实是一个非常高的未被满足的需求，“她指出。

即将进行的第阶段试验Exendin-（9-9）是GLP-1受体激动剂exendin-4的修饰形式，更广为人知的是艾塞那肽（Byetta），一种广泛用于降低2型糖尿病血糖的药物。DeLeón解释说，通过去除前九个氨基酸来截断蛋白质，将其变成具有相反效果的拮抗剂，也就是说，它减少胰岛素分泌并增加血糖。

Exendin-（9-9）已被欧洲药品管理局授予孤儿药称号，用于治疗先天性高胰岛素血症，并被FDA（美国食品和药物管理局）授予用于治疗高胰岛素血症性低血糖症（包括先天性高胰岛素血症）的孤儿药称号。先天性高胰岛素血症还被FDA授予罕见的儿科疾病称号。

在目前的2期试验中使用的exendin0-9的形式是静脉内给药的。该化合物现已被EigerBioPharmaceuticals收购，并计划进行期试验，该试验将使用皮下注射艾塞那肽-（9-9）制剂进行家庭注射，类似于艾塞那肽现在用于2型糖尿病的方式，DeLeón说。

患者可能不必终身服用。“我们会根据少数没有胰腺切除术的病例预测，我们通常可以在青春期前后撤回治疗......在以后的生活中，他们可能只是能够遵循饮食。现在，因为我们正在做一个近乎全的胰腺切除术，我们保证他们将需要终生治疗。最终目标是有一种方法可以在没有胰腺切除术的情况下治疗这些孩子，“DeLeón说。

Exendin-（9-9）在小型研究中预防低血糖

目前的研究涉及16名儿童（6名女孩，10名男孩），年龄在10个月至15岁之间，由于先天性高胰岛素血症而持续低血糖。该研究分为四个部分：第1部分和第2部分研究了通过输注（第1组，0.28mg/kg;组2，0.44mg/kg;组，0.6mg/kg）输送的三种不同给药方案对空腹血糖的影响。

在第部分和第4部分中，八名受试者（三名女孩，五名男孩）的子集在混合餐耐受性和口服蛋白质耐受性试验中接受了载体或0.6mg/kgexendin-（9-9）。DeLeón指出，高胰岛素血症的KATP通道突变形式的特征是空腹和蛋白质诱导的低血糖。

在禁食期间和调整给药顺序时，与载体相比，治疗组2中空腹血浆葡萄糖曲线下的面积显著更高（P=.07）。结果，空腹低血糖在第2组中降低了76%（P=.），在第组中减少了84%（P=.）。

与载体相比，第组与载体相比（P=.）的血浆胰岛素显著降低，第2组（P=.01）和第组（P.）的C肽显著降低。

在混合餐试验中，与载体相比，exendin-（9-9）的血浆葡萄糖显著升高28%（P≤.）。在蛋白质试验中，与载体相比（P=.），exendin-（9-9）的血浆葡萄糖也显著更高。

血浆胰岛素水平在混合餐测试期间没有变化（P=.），但在蛋白质激发试验期间（P=.）几乎翻了一番。C肽没有显著变化（P=.）。

“当KATP通道由于这种突变而丢失时，β细胞的燃料传感机制发生了开关，它们对葡萄糖没有反应。因此，当葡萄糖低时，它们不会关闭，并且不会增加胰岛素分泌以响应更多的葡萄糖。但是他们对氨基酸有这种反应，这是不正常的。β细胞分泌更多的胰岛素以响应氨基酸，“DeLeón解释说。

Exendin-（9-9）治疗显著降低了蛋白激发反应导致低血糖的可能性（P=.），与载体相比降低了82%（比值比，0.）。

研究期间没有严重的不良事件。一名患者在exendin-（9-9）输注期间有呕吐，但不需要干预或研究撤回。

这项研究由美国国立卫生研究院和克利福德和凯瑟琳戈德史密斯基金会资助。所描述的项目得到了国家研究资源中心的支持。Stefanovski没有报告相关的财务关系。DeLeón在美国和欧洲拥有使用exendin-（9-9）治疗高胰岛素血症和餐后低血糖的专利。她已将专利的所有财务收益捐赠给医院。她还曾担任ZealandPharma、CrineticsPharmaceuticals、HanmiPharmaceutical、HeptaresTherapeutics、PoxelPharma、Ultragenyx和EigerBioPharmaceuticals的顾问。她从TiburioTherapeutics，CrineticsPharmaceuticals和TwistBioscience获得了与该项目无关的研究经费。她拥有默克股票期权。

《糖尿病护理》（DiabetesCare）年4月1日在线发布。

（编辑海美）

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本文编辑：佚名
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