文章解读代谢组学机器学习揭示新生儿败血

英文标题：Machinelearningappliedtoserumandcerebrospinalfluidmetabolomesrevealedalteredargininemetabolisminneonatalsepsiswithmeningoencephalitis

中文标题：机器学习应用于血清和脑脊液代谢的结果显示，新生儿败血症伴脑膜脑炎的精氨酸代谢发生了改变

影响因子：IF=7.

发表在ComputationalandStructuralBiotechnologyJournal

合作单位：医院

合作内容：血清和脑脊液LC-MS非靶检测分析

研究背景

败血症是由各种病原体感染引起的全身炎症反应综合征，具有高发病率和高死亡率。脑膜脑炎是严重败血症的常见并发症，新生儿败血症患者易发生脑膜脑炎，可导致死亡和神经认知功能障碍，严重的病例可能危及生命，常导致脑损伤或神经系统后遗症，如脑瘫、智力低下和痴呆。因此，早期识别新生儿败血症合并脑膜脑炎对于减少脑损伤尤为重要。

研究方法

?研究设计：共纳入70例新生儿败血症患者；分别有42例和28例患者有脑膜脑炎和无脑膜脑炎，收集脑脊液和血清样本。

?LC-MS平台：Ultimate液相色谱OrbitrapElite质谱仪；

?色谱柱：AcquityUPLCHSST3色谱柱(2.1mm×mm,1.8μm)；

?电离模式：正负模式电喷雾电离；

?代谢组学分析：使用Massynnx4.1软件获得每个样品的质荷比和峰强度；使用R包进行线性判别和非计量多维标度分析；使用DESeq2软件筛选差异代谢物；使用MetaboAnalyst4.0软件进行差异代谢物途径富集分析。

?使用R中的lm函数进行每种代谢物和临床表型之间的线性关系分析。

?采用ROC分析寻找诊断新生儿败血症并发脑膜脑炎的标志物。

?机器学习模型：采用LinearRegression,LassoCV,RidgeCV和ElasticNetCV函数进行线性模型比较，采用Lasso和XGBoost进行模型预测。

图1：研究设计流程图

研究结果

?差异代谢物分析

脑脊液样本中共检测出13种差异代谢物，其中脑膜脑炎组分别有9种上调，4种下调；血清样本中共检测出23种差异代谢物，9种上调，14种下调。败血症合并脑膜脑炎患者血清和脑脊液中L-精氨酸、肌酐和其他精氨酸代谢物的浓度显著降低，提示一氧化氮合成发生改变。脑膜脑炎组血清中牛磺酸和脯氨酸显著升高，提示氧化应激异常，潜在有害的胆盐和芳香化合物显著增加。

?代谢途径富集分析

与无脑膜脑炎组相比，脑膜脑炎组的脑脊液样品中尿素循环、维生素B6代谢、精氨酸和脯氨酸代谢、糖酵解和半胱氨酸代谢途径显著富集。有趣的是，在脑膜脑炎组的脑脊液和血清样本中，尿素循环以及精氨酸和脯氨酸代谢途径(均涉及磷酸)显著减少。血清代谢组学通路显著富集在：肌酸缺乏的胍基乙酸甲基转移酶缺乏途径，乳糜泻途径，精氨酸血症、高精氨酸血症、精氨酸酶缺乏途径，危重疾病(严重创伤、严重感染性休克或心源性休克)途径和甲基丙二酸尿症途径。

机器学习

采用机器学习方法根据血清代谢物标记物的浓度预测脑脊液代谢物标记物的浓度，并将结果与鉴定的脑膜脑炎相关标记物进行比较。比较了不同线性模型的预测结果，发现套索回归模型表现最好。采用lasso模型发现血清中L-精氨酸、十六烷二酸单-L-肉碱酯和尿酸的浓度与L-精氨酸的CSF浓度呈正相关。结合XGBoost和lasso预测CSF中代谢物的组成，发现根据其在血清中的浓度预测的L-精氨酸的CSF浓度与实际血清浓度显著正相关。伴有脑膜脑炎的新生儿败血症中的L-精氨酸水平改变如图2所示。

图2

（a）线性判别分析；

(b)不同机器学习模型根据血清样本中代谢物标记物浓度预测脑脊液中L-精氨酸浓度表现；

（c）使用lasso模型，血清代谢物标记物对脑脊液代谢物浓度的贡献的重要性。

(d)使用lasso结合XGBoost预测脑脊液中的L-精氨酸浓度。

结果发现脑膜脑炎组脑脊液和血清样本中的L-精氨酸浓度明显较低(图3a，b)，脑膜脑炎新生儿脑脊液中的L-精氨酸浓度与血清中L-精氨酸和十六烷二酸单-L-肉碱酯的浓度呈显著正相关(图3c，d)。ROC曲线分析发现血清代谢物标志物的AUC为76.19%(图4a)，通过RandomForest分类模型，肌酐排名最高，L-精氨酸排名前10(图4b)。CSF代谢物标记物的AUC更高(83.33%)(图4c)，通过RandomForest分类模型，丙酮酸排名第一，L-精氨酸排名第三(图4d)。总之，这些结果表明，四种差异丰富的代谢物是区分新生儿败血症患者脑膜脑炎的潜在生物标志物。

图3

(a，b)脑膜脑炎新生儿败血症脑脊液和血清中的L-精氨酸浓度显著降低。

(c，d)败血症新生儿脑脊液中的L-精氨酸浓度与血清中L-精氨酸和十六烷二酸单-L-肉碱酯呈显著正相关。

图4

（a，b）血清和脑脊液的AUC值；

（c，d）使用随机森林分类模型确定血清和脑脊液中代谢物标记物的重要性。

研究结论

血清和脑脊液代谢组学分析结合机器学习确定了与新生儿败血症并发脑膜脑炎相关的代谢物标志物。新生儿败血症脑膜脑炎的特征主要表现为精氨酸代谢的改变和肌酐代谢的相关改变。

作者简介

程国强：医院主任医师，博士。获得国家自然科学基金2项，国家重点研发项目子课题一项。上海市科委及复旦大学基金6项。发表论文余篇。擅长治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的防治，新生儿神经发育和损伤，极低体重儿的临床管理等。

王明帮：国家儿童医学中心/医院助理研究员、医院/自闭症研究所所长，发表30余篇学术论文。主要从事儿科疾病肠道菌群研究，儿科疑难疾病遗传基因研究，儿科疾病免疫组学和代谢组学研究等。

敏心生物始创于年的上海敏芯信息科技有限公司，公司专业从事代谢组学相关的科研及医疗健康服务，曾获得过国家及上海市中小企业创新基金、上海市科技创新行动计划、上海市大学生创业基金、上海市专利试点企业、上海市技术成果转化认证等多项国家及省部级奖励，现为上海市研发公共服务平台加盟商及上海市高新技术企业。

敏心代谢组学平台于年开始对外服务，经过十余年的发展，现平台已拥有三大分析测试平台(GC/MS、LC/MS及NMR)，涵盖Agilent、Water、ThermoFisher、SCIEX、Bruker等众多品牌的多种仪器，实验室面积近0平米，可根据客户的样品及实验方案提供最优的仪器配置。

公司国内外客户已超过家，合作发表了包含Science在内的多篇高影响因子的SCI(影响因子累计超过分)，并参与多项国家科研项目的申请与实施，还成功举办十余期代谢组学培训班，共培训学员余名。

l代谢组学：非靶向代谢组学、靶向代谢组学、脂质组学等的实验及数据分析

l蛋白质组学：TMT、DIA、4Dlabelfree、PRM等

l代谢组学培训：不定期举办代谢组学培训班，并提供上门培训服务

l最早从事代谢组学服务的公司之一：09医院合作发表2篇SCI

l复旦博士团队：创始人曾华宗博士毕业于复旦大学，多位技术骨干毕业于复旦

l最早发表Science杂志：年联合第二军医大学合作发表Science,国内最早

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本文编辑：佚名
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